RCas9 e DM1

Negli ultimi anni diversi gruppi di ricerca si sono concentrati sullo sviluppo di terapie molecolari per la Distrofia Miotonica di tipo 1 (DM1).

Gli studi più promettenti riguardano l’utilizzo di molecole antisenso (AONs) in grado di indurre l’eliminazione dei trascritti mutati espansi che causano le alterazioni molecolari alla base dei sintomi clinici presenti nei pazienti.

Un filone di ricerca altrettanto incoraggiante sfrutta invece la tecnologia dell’editing del genoma (CRISPR-Cas9), un tipo di ingeneria genetica in cui il DNA viene modificato con alta precisione correggendo eventuali “errori” attraverso l’azione di specifici enzimi.

Nel lavoro intitolato “The sustained expression of Cas9 targeting toxic RNAs reverses disease phenotypes in mouse models of myotonic dystrophy type 1” pubblicato a settembre del 2020 sulla rivista Nature Biomedical Engineering, i ricercatori dell’Università della California hanno applicato la tecnica del CRISPR-Cas9 utilizzando come bersaglio non il DNA mutato ma il trascritto espanso corrispondente (“CRISPR-mediated RNA targeting”, RCas9). Le potenzialità di questo trattamento sono state valutate su un modello murino di DM1 (HSALR) che esprime 250 ripetizioni CUG nel muscolo scheletrico e ricapitola molte delle anomalie muscolari presenti nei pazienti. La somministrazione sia intramuscolare che sistemica di vettori virali adeno-associati (AAV) esprimenti l’enzima Cas9 e i piccoli RNA guida ha portato un’eliminazione efficiente e specifica delle sequenze di RNA espanso che causano la DM1, correggendo i difetti molecolari presenti nel muscolo dei topi trattati e migliorando il fenomeno miotonico.

Questa ricerca dimostra che la tecnica RCas9 rappresenta una valida strategia terapeutica per la DM1; l’applicazione di questo trattamento ai pazienti dipenderà da studi futuri su animali di grossa taglia per valutare ulteriormente la sicurezza, l’efficacia e le dosi terapeutiche necessari per trattamenti a lungo termine.

Riferimento bibliografico:
Batra R, Nelles DA, Roth DM, Krach F, Nutter CA, Tadokoro T, Thomas JD, Sznajder ŁJ, Blue SM, Gutierrez HL, Liu P, Aigner S, Platoshyn O, Miyanohara A, Marsala M, Swanson MS, Yeo GW
“The sustained expression of Cas9 targeting toxic RNAs reverses disease phenotypes in mouse models of myotonic dystrophy type 1.”
Nat Biomed Eng. 2020 Sep 14. doi: 10.1038/s41551-020-00607-7. Online ahead of print. PMID: 32929188

Dott.ssa Annalisa Botta